Em artigo publicado na Nature Communications, pesquisadores da USP demonstram, pela primeira vez, que em casos severos de escorpionismo é a reação neuroimune provocada pela peçonha que leva à morte (foto: Wikimedia Commons)

Publicado em 23/04/2021

Maria Fernanda Ziegler| Agência FAPESP* – O escorpião (Tityus serrulatus) é o animal peçonhento que mais mata no Brasil. Uma ferroada pode ser fatal e provocar ataque cardíaco e edema pulmonar, sobretudo em idosos e crianças. De acordo com o Ministério da Saúde, só em 2019, foram mais de 156 mil casos de envenenamento por escorpião registrados no país, levando 169 pessoas à morte.

Pesquisadores da Universidade de São Paulo demonstraram, pela primeira vez, que nos casos severos de escorpionismo ocorre uma reação neuroimune sistêmica com produção de mediadores inflamatórios que levam à liberação de neurotransmissores. O estudo publicado na Nature Communication sugere ainda que o bloqueio do processo inflamatório pode ser realizado por meio do medicamento corticoide, o qual deve ser administrado quase que imediatamente após a picada. O artigo foi selecionado pelos editores da revista como destaque da área de Terapêutica.

Já é sabido que, além da reação inflamatória local que causa fortes dores, mas não leva à morte, a peçonha do escorpião pode ainda desencadear reação inflamatória sistêmica, que tem como resultado edema pulmonar (acúmulo de líquido no pulmão), alterações no coração e consequente dificuldade para respirar.

“Apesar de o mesmo grupo ter desvendado em artigo prévio o mecanismo inflamatório que leva ao edema pulmonar e à morte nos casos graves, o impacto do envenenamento no coração e a relação entre os neurotransmissores e mediadores inflamatórios ainda não eram claros. Havia uma discussão sobre quem seriam os vilões, os neurotransmissores ou os mediadores inflamatórios. Também havia a discussão sobre o que ocorre primeiro, o edema pulmonar que leva às alterações no coração, ou o contrário. Nosso estudo sugere que mediadores inflamatórios produzidos nos pulmões, além de induzirem o edema pulmonar, também afetam o coração, via os neurotransmissores. É o processo inflamatório que causa uma série de danos e que, se não for bloqueado o quanto antes, pode levar à morte”, diz Lúcia Helena Faccioli , professora da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (USP), que liderou o estudo.

O trabalho foi desenvolvido com o apoio da FAPESP durante o doutorado de Mouzarllem Barros dos Reis , no âmbito de um Projeto Temático  coordenado por Faccioli na USP.

No estudo realizado em camundongos, os pesquisadores analisaram o processo inflamatório desencadeado pelo envenenamento e a relação com os neurotransmissores. Após a ferroada, a peçonha do escorpião se alastra rapidamente até atingir a circulação sanguínea do animal. Nos casos severos, o reconhecimento da peçonha por células de defesa (macrófagos) resulta na liberação de mediadores de inflamação, sobretudo interleucina 1 beta (IL-1β), que leva à produção de prostaglandina-2 (PGE2), que, por sua vez, induz a produção do neurotransmissor acetilcolina. Produzidos no pulmão, esses mediadores promovem tanto o edema pulmonar quanto as alterações cardíacas.

“São esses mediadores, produzidos no pulmão em resposta à peçonha, que vão ativar a produção do neurotransmissor acetilcolina, que tem impacto muito grande no coração por estar relacionado ao controle do tônus (batimento) cardíaco. É esse neurotransmissor que vai fazer com que o coração bata descompassado. Em um mesmo processo, temos edema pulmonar e distúrbios do coração”, explica Faccioli.

Em estudo anterior, publicado em 2016, o grupo de pesquisadores já havia demonstrado que o edema no pulmão é resultado da ativação de um complexo proteico existente no interior das células de defesa – o inflamassoma que induz a produção de IL-1β. Mostraram ainda que esse processo é regulado por mediadores lipídicos, sendo ativado pela PGE2 e inibido pelo leucotrieno B4 (LTB4). No entanto, ainda não tinham demonstrado a interação neuroimune e o papel determinante da acetilcolina.

Bloquear o processo o quanto antes

Outro achado do estudo foi a demonstração da necessidade de inibir o processo neuroimune desencadeado pelos mediadores inflamatórios o quanto antes para que o paciente não atinja o que os cientistas estão chamando de "ponto de não retorno", quando os efeitos dos mediadores já estão tão críticos que já não há mais como promover melhora.

“Demonstramos que a utilização do anti-inflamatório corticoide (dexametasona) até 30 minutos após o camundongo receber a peçonha ainda evita a morte do animal. O intuito foi bloquear o processo inflamatório antes que fosse impossível revertê-lo. É importante ressaltar que o estudo foi realizado em camundongos, portanto, não é possível extrapolar o tempo de não retorno para humanos”, diz Faccioli.

A pesquisadora informa que a administração quase imediata de corticoide não anula a necessidade do uso do soro (anticorpos que bloqueiam a atuação da peçonha). “A dexametasona vai bloquear o processo que gera o neurotransmissor acetilcolina e, com isso, inibir os danos pulmonar e cardíaco. Já o soro é importante para inibir outros possíveis efeitos das toxinas da peçonha que também podem gerar dano ao indivíduo, como o tecidual.

“Em estudos anteriores mostramos que a indometacina e o celecoxibe podem evitar, ou pelo menos minimizar a reação inflamatória induzida pela peçonha e evitar a morte. No entanto, esses medicamentos podem não ser efetivos em 100% da população. A dexametasona, embora possa induzir efeitos colaterais em uma pequena parcela da população, é muito mais eficiente”, diz (leia mais em: agencia.fapesp.br/22732/). O uso inadequado de corticoides pode trazer riscos relevantes para o organismo. É importante buscar orientação médica no que diz respeito à dose e à duração do tratamento.

Serpentes

Outro estudo realizado pelo grupo de Faccioli, e publicado na revista Archives of Toxicology, mostrou que além de toxinas, que são proteínas, as peçonhas de jararacas (Bothrops moojeni) e de cascavéis (Crotalus durissus terrificus) também possuem lipídios – o que pode vir a explicar uma série de efeitos biológicos do envenenamento.

“E se tem lipídio é sinal de que existe uma função biológica. A análise bioquímica da peçonha de jararacas e cascavéis mostrou que entre os lipídios presentes existe um semelhante ao fator agregador de plaquetas. Isso significa que a formação de trombo após picadas de serpentes pode ser resultado da presença destes lipídios. E é o que se tem normalmente após as picadas de serpente: coágulo e trombose”, diz Faccioli.

A descoberta, portanto, acrescenta um maior entendimento sobre os mecanismos que levam a complicações por causa da peçonha. “Sem contar que esse lipídio também é importante para induzir inflamação”, diz.

A descoberta e a análise lipídica da peçonha das serpentes tiveram abordagem com base em cromatografia líquida e espectrometria de massa de alta resolução – equipamento financiado pela FAPESP – que permitiu identificar, pela primeira vez, vários dos lipídios que constituem a peçonha de jararacas e cascavéis.

O trabalho foi desenvolvido com o apoio da FAPESP durante o pós-doutorado de Tanize dos Santos Acunha , também no âmbito do Projeto Temático  coordenado por Faccioli na USP.

A pesquisadora explica que a peçonha é uma substância complexa, composta por moléculas com uma ampla gama de funções biológicas que causam manifestações locais e sistêmicas. A despeito da variedade de estudos focados na composição da peçonha e seus efeitos, a maioria é focada na fração proteica (toxinas), sem haver maior atenção na fração lipídica.

O artigo Interleukin-1 receptor-induced PGE2 production controls acetylcholine-mediated cardiac dysfunction and mortality during scorpion envenomation (doi: 10.1038/s41467-020-19232-8), de Mouzarllem B. Reis, Fernanda L. Rodrigues, Natalia Lautherbach, Alexandre Kanashiro, Carlos A. Sorgi, Alyne F. G. Meirelles, Carlos A. A. Silva, Karina F. Zoccal, Camila O. S. Souza, Simone G. Ramos, Alessandra K. Matsuno, Lenaldo B. Rocha, Helio C. Salgado, Luiz C. C. Navegantes, Ísis C. Kettelhut, Palmira Cupo, Luiz G. Gardinassi & Lúcia H. Faccioli , pode ser lido em www.nature.com/articles/s41467-020-19232-8.

O artigo A lipidomics approach reveals new insights into Crotalus durissus terrifcus and Bothrops moojeni snake venoms (doi: 10.1093/nar/gkaa609), de Tanize Acunha, Viviani Nardini e Lúcia Helena Faccioli, pode ser lido em https://link.springer.com/article/10.1007/s00204-020-02896-y

* Teto atualizado em 30 de novembro de 2020.

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Fonte: https://agencia.fapesp.br/34485