À esquerda, células tumorais (em azul) com cílios preservados (em vermelho); ao centro, depois do tratamento com Sonidegib, cílios são perdidos; à direita, cílios recuperados após combinação de Sonidegib com Alisertib (imagem: Taciani Magalhães/USP)
Publicado em 23/08/2022
André Julião | Agência FAPESP – Um estudo conduzido por pesquisadores de Brasil, Austrália, Áustria e Estados Unidos avançou no entendimento de um tipo de câncer pediátrico sem opções de tratamento farmacológico e com baixa taxa de sobrevivência. Os resultados, publicados na revista Neuro-Oncology, abrem caminho para a busca de terapias mais específicas.
“Os chamados ependimomas são tumores do sistema nervoso central bastante heterogêneos e sem muitas opções de tratamento além de cirurgia e radioterapia. Nosso estudo teve como foco o chamado ependimoma supratentorial com fusão entre os genes C11orf95 e RELA [ST-RELA, na sigla em inglês], um subgrupo frequente na população pediátrica, agressivo, de prognóstico ruim e sem tratamento específico”, esclarece Taciani de Almeida Magalhães, primeira autora do estudo, realizado durante seu doutorado na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP) com apoio da FAPESP.
O trabalho integra um Projeto Temático coordenado por Luiz Gonzaga Tone, professor da FMRP-USP, que orientou a pesquisa de doutorado e é um dos coautores do artigo.
Esse tipo de ependimoma afeta sobretudo crianças com idade em torno de 8 anos (no momento do diagnóstico). A taxa de sobrevivência de cinco anos após o tratamento é de aproximadamente 30%, particularmente nos pacientes em que a retirada total do tumor por meio de cirurgia não é possível.
Não há medicamentos específicos e, portanto, a única opção terapêutica disponível além da cirurgia é a radioterapia, que pode causar sérias sequelas cognitivas e motoras nas crianças.
Os pesquisadores descobriram, com o auxílio de diferentes técnicas, que nesse tumor a chamada via de sinalização celular Hedgehog (Hh) está bastante ativada. Por isso, em laboratório, trataram tumores com o Sonidegib – medicamento que inibe a via Hh e, atualmente, está em testes clínicos para outros tipos de câncer que afetam o sistema nervoso central.
Ao avaliar os tumores tratados, porém, os pesquisadores observaram que eles perderam determinadas estruturas conhecidas como cílios primários e, em decorrência disso, se tornaram resistentes à droga. Era preciso trazer os cílios de volta.
De volta à bancada, o grupo constatou que a formação dos cílios era regulada por uma proteína específica, a AURKA. Não por acaso presente em outros tumores, a proteína tinha também um inibidor específico em testes clínicos, o Alisertib.
Além do Sonidegib, os pesquisadores passaram então a tratar os tumores com o Alisertib. Os cílios primários não se perderam e o Sonidegib pôde atuar, promovendo a morte das células tumorais com sucesso, sem afetar as saudáveis.
Com a combinação de drogas funcionando no modelo in vitro, coube aos pesquisadores fazer os testes em animais, por meio de uma colaboração com cientistas da Austrália. Camundongos que desenvolveram o tumor no cérebro foram tratados com a combinação. Para a surpresa dos pesquisadores, porém, os animais não tiveram nenhum aumento de sobrevida em comparação aos camundongos-controle, que não receberam tratamento.
O grupo acredita que a camada que recobre os vasos sanguíneos do cérebro para protegê-los do meio externo, a chamada barreira hematoencefálica, esteja impedindo o medicamento de chegar até o local a ser tratado.
“Outros estudos mostram que inibidores da proteína AURKA, aquela que promove a perda dos cílios primários, não chegam até o cérebro. É uma possível explicação para o fato de nosso tratamento não ter funcionado em animais”, explica Magalhães, que atualmente realiza estágio de pós-doutorado na Harvard Medical School, nos Estados Unidos. Antes, a pesquisadora havia realizado parte do doutorado na mesma instituição.
Alternativas
Agora, os pesquisadores buscam outros medicamentos com a mesma ação que consigam ultrapassar a barreira hematoencefálica e, quem sabe, finalmente chegar mais perto de um tratamento inédito para esses tumores.
“Mesmo a combinação não tendo alcançado o sucesso esperado no modelo animal, agora conhecemos os mecanismos moleculares do tumor e, portanto, temos um caminho a seguir que até então não era conhecido”, afirma a pesquisadora.
Para Elvis Terci Valera, professor da pós-graduação do Programa de Saúde da Criança e do Adolescente da FMRP-USP, que também colaborou com o estudo, a descoberta abre perspectiva para estudos clínicos utilizando gerações mais modernas de drogas inibidoras da via Hh e da proteína AURKA, com melhor penetração no sistema nervoso central.
“Outra estratégia seria aplicar essas drogas mais modernas diretamente no liquor cefalorraquidiano, líquido que circula no cérebro e na medula espinhal. Opções como essa poderiam ser avaliadas a fim de reverter a resistência ao tratamento”, conclui Valera.
O estudo Activation of Hedgehog signaling by the oncogenic RELA fusion reveals a primary cilia-dependent vulnerability in supratentorial ependymoma pode ser lido em: https://academic.oup.com/neuro-oncology/advance-article-abstract/doi/10.1093/neuonc/noac147/6596001.
Fonte: https://agencia.fapesp.br/39418
