Visualização molecular do receptor de vitamina D e conformação de ligação prevista e orientação do peptídeo CSSTRESAC (imagem: Fernanda Staquicini )

Publicado em 07/12/2021

Luciana Constantino | Agência FAPESP – Pesquisa realizada com células de camundongos aponta um caminho promissor para novas linhas de estudo com foco no tratamento do câncer de mama triplo-negativo (TNBC, na sigla em inglês), um tumor agressivo e com alta probabilidade de metástase.

Um grupo de pesquisadores liderados pelo casal de brasileiros Renata Pasqualini (bioquímica) e Wadih Arap (cientista e oncologista) identificou um pequeno conjunto de aminoácidos (um peptídeo com a sequência CSSTRESAC) capaz de se ligar a um receptor alternativo para a vitamina D. Chamado de PDIA3, esse receptor é encontrado na membrana de macrófagos (importantes células de defesa do organismo) que se infiltram nos tumores de mama triplo-negativo e causam imunossupressão.

De acordo com a pesquisa, a administração sistêmica de CSSTRESAC levou à elevada expressão de citocinas antitumorais e à modulação da resposta celular. Em conjunto, esses dois fatores ativaram a resposta imune e reduziram o crescimento dos tumores nos camundongos. O resultado do trabalho foi publicado na revista científica eLife.

“Nossa estratégia é diferente e certamente complementa as abordagens mais convencionais. Em vez de tratarmos diretamente as células tumorais, usamos CSSTRESAC para modular e induzir uma resposta imune mais eficiente. Essa estratégia, se combinada à cirurgia, quimioterapia e radioterapia, pode oferecer uma alternativa mais robusta para o tratamento de tumores de mama triplo-negativo, que normalmente são muito agressivos e de difícil controle clínico local e sistêmico”, afirma Pasqualini, em entrevista à Agência FAPESP.

A pesquisadora lembra que as conclusões ainda são baseadas em modelos experimentais em camundongos, mas afirma que os dados são animadores. “Ainda há um caminho a percorrer até chegar aos ensaios clínicos de fase 1 em pacientes humanos. No entanto, os resultados publicados são promissores, justificando o avanço dessa linha de pesquisa visando ao desenvolvimento de estudos de tradução clínica na próxima fase.”

Pasqualini, juntamente com Arap, coordena atualmente um laboratório na Universidade Rutgers, em Nova Jersey (Estados Unidos). Neste trabalho, um terço dos coautores é brasileiro, incluindo a primeira autora, Fernanda Iamassaki Staquicini, que foi bolsista da FAPESP no início dos anos 2000.

Esse trabalho também teve apoio da FAPESP por meio de dois projetos (12/24105-3 e 20/13562-0) coordenados pelo professor Mauro Javier Cortez Véliz, do Departamento de Parasitologia do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP).

Panorama

O câncer de mama é o segundo tipo de tumor mais comum no mundo, com estimativa de aproximadamente 2,3 milhões de novos casos por ano. Representa quase 25% dos cânceres em mulheres e também é a causa mais frequente de morte pela doença nessa população, com 684 mil óbitos estimados ao ano. O tipo triplo-negativo (TNBC) compreende entre 10% e 20% dos registros de câncer de mama.

No Brasil, de acordo com dados do Instituto Nacional de Câncer (Inca), excluídos os tumores de pele não melanoma, o de mama também é o mais incidente em mulheres em todas as regiões, com taxas maiores no Sul e Sudeste. Para este ano, são estimados 66.280 novos casos no país (43,7 casos por 100 mil mulheres). É também a primeira causa de morte por câncer na população feminina brasileira.

O TNBC é considerado um tumor agressivo, geralmente com tamanho maior no início, e de rápido crescimento, com chances de metástase. Apresenta também probabilidade maior de recidiva após o tratamento.

É diagnosticado por meio de exames que analisam as células cancerosas – se elas não tiverem receptores de estrogênio ou progesterona e não produzirem a proteína HER2, o câncer de mama é considerado triplo-negativo.

A disseminação metastática geralmente ocorre por meio da eliminação de linfócitos (células de defesa) infiltrantes de tumor e da secreção de citocinas imunoinibitórias, principalmente os macrófagos associados ao câncer. Por causa desse maior número de linfócitos infiltrantes, o TNBC é mais propenso a responder à imunoterapia, o que levou os pesquisadores a investigar as funções imunorreguladoras mediadas pelo peptídeo CSSTRESAC.

Nova técnica

Na pesquisa, o grupo aplicou a tecnologia de exibição de fago in vivo para isolar peptídeos encontrados no tumor como uma estratégia para descobrir alvos não malignos. Essa técnica captura proteínas ou frações delas que interagem com moléculas-alvo.

Identificaram, assim, o peptídeo cíclico (CSSTRESAC) que se liga especificamente ao receptor de vitamina D, a proteína dissulfeto-isomerase A3 (PDIA3), expressa na superfície dos macrófagos associados ao tumor.

“A administração sistêmica de CSSTRESAC em camundongos com TNBC mudou o perfil de citocinas em direção a uma resposta imune antitumoral e retardou o crescimento do tumor. Além disso, o CSSTRESAC permitiu a entrega teranóstica direcionada ao ligante para tumores. Um modelo matemático confirmou nossos achados experimentais”, concluem os cientistas no artigo.

Teranóstico é um novo conceito que vem sendo usado na medicina nuclear para tratamento de câncer e transforma, simultaneamente, em ferramenta para diagnóstico e para tratamento os radiofármacos usados diretamente em tumores.

“Nosso próximo objetivo é avaliar a integração dessa estratégia com outras terapias já aprovadas e em uso para o tratamento do câncer de mama triplo-negativo. A radioterapia, por exemplo, é efetiva a curto prazo, mas ainda frustra porque ocorre com frequência a recidiva dos tumores localmente ou em metástases em outros órgãos. Nesse sentido, a combinação da radioterapia com o nosso peptídeo tem chance de melhorar o prognóstico das pacientes com o controle local do tumor”, explica Staquicini.

A parceria do grupo começou há alguns anos e inclui um trabalho desenvolvido no ICB-USP que apontou como a Leishmania explora vias de sinalização de receptores do tipo Toll endossomais via TLR9 (responsável pelo reconhecimento do DNA não metilado de patógenos, como bactérias, vírus e parasitas) para inibir a função microbicida de macrófagos, favorecendo sua proliferação intracelular no hospedeiro. Esse artigo foi publicado em 2019 no The Journal of Clinical Investigation insight.

Atualmente, o laboratório dirigido por Pasqualini e Arap é reconhecido internacionalmente por contribuições nas áreas de biologia vascular, mecanismos de progressão em vários tipos de câncer e de desenvolvimento de abordagens terapêuticas inovadoras. Nesse aspecto, chama a atenção o potencial demonstrado da relevância clínica de moléculas com efeito terapêutico dirigidas às células-alvo, aumentando a atividade biológica e reduzindo efeitos colaterais.

A capacidade de mapear marcadores moleculares, dentro do conceito de “códigos postais” em vasos sanguíneos do corpo humano, foi aprimorada ao longo de duas décadas pelo grupo e por cientistas de outros centros de estudo. Esses “códigos” consistem em uma tecnologia de mapeamento das moléculas que proporciona o direcionamento dos medicamentos exclusivamente nas células-alvo do organismo.

É uma analogia com o CEP, ou seja, a ciência encontra o “endereço exato” de células doentes, principalmente tumores, e envia uma “encomenda” capaz de eliminar especificamente a doença, sem afetar a vizinhança.

O artigo Targeting a cell surface vitamin D receptor on tumor-associated macrophages in triple-negative breast cancer pode ser lido em: https://elifesciences.org/articles/65145.
 

Fonte: https://agencia.fapesp.br/37505