Na imagem do nematoide C. elegans, destaca-se em vermelho um par de neurônios com a via UPRER ativada, em resposta à molécula odorante 1-undeceno (imagem: Evandro de Souza e Max Thompson)
Publicado em 27/07/2023
André Julião | Agência FAPESP – A sensação de repulsa quando diante de um cheiro ruim pode ser um indicador da capacidade do organismo se proteger de substâncias nocivas e, com isso, viver mais. Pelo menos é o que acontece com os nematoides da espécie Caenorhabditis elegans.
Embora na aparência sejam bem diferentes dos humanos, esses vermes têm sido usados há cerca de 50 anos como modelo para estudos biológicos. Entre as vantagens, possuem um sistema nervoso simples, além de poucas células e genes, muitos com as mesmas funções que possuímos. Além de um tempo de vida curto, em média 17 dias, ideal para estudos de envelhecimento.
Um estudo publicado na revista Nature Aging demonstrou que um composto exalado por bactérias patogênicas gera não apenas a aversão do animal, que se afasta para evitar o perigo. O cheiro desencadeia um circuito neural que induz resposta em outros tecidos do C. elegans.
Essa resposta inclui o processamento mais eficiente de proteínas tóxicas, além de um controle da agregação dessas e de outras proteínas que ele mesmo produz. A relevância disso é que, em humanos, esse acúmulo é um dos fatores associados a doenças neurodegenerativas como Alzheimer e Parkinson.
“Ao usar o olfato para detectar perigos no ambiente, ele eleva as respostas de estresse antes mesmo de encontrar a bactéria patogênica. A percepção do cheiro preveniu ainda a agregação de proteínas, envolvida em doenças, e aumentou a longevidade”, comenta Evandro Araújo de Souza, primeiro autor do estudo realizado durante pós-doutorado no Laboratório de Biologia Molecular do Medical Research Council (MRC), no Reino Unido.
Souza é um dos 32 contemplados do Projeto Geração da FAPESP, que apoia pesquisas baseadas em ideias audaciosas, desenvolvidas por pesquisadores em início de carreira com excelente potencial (leia mais em: fapesp.br/16022/). A partir de setembro, ele vai dar os próximos passos do estudo no Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (IB-Unicamp), onde conduzirá o projeto “Mecanismos de regulação da proteostase em tecidos periféricos pelo sistema nervoso”.
Cheiro de perigo
No estudo, os nematoides expostos ao odorante conhecido como 1-undeceno tiveram maior tempo de vida do que os que não tiveram contato com o cheiro exalado por bactérias. As respostas ao estímulo puderam ser visualizadas no intestino, mostrando a existência de um circuito ligando o olfato ao resto do corpo.
“Esse trabalho sugere que manipular a percepção de substâncias químicas pode, um dia, ser uma rota para intervir em doenças neurodegenerativas e relacionadas à idade”, explica Rebecca Taylor, pesquisadora do Laboratório de Biologia Molecular do MRC e coordenadora do estudo.
“No entanto, mais trabalhos precisam ser feitos para estabelecer se vias de sinalização celular e mecanismos similares operam em humanos”, diz.
Os pesquisadores ressaltam que outros estudos já demonstraram que camundongos possuem um circuito neural que liga o cérebro ao fígado quando esses animais sentem o cheiro de certos alimentos. Por isso, faz sentido pensar que o sistema nervoso de mamíferos, quando estimulado, também possa gerar respostas em outros órgãos, como acontece com os nematoides.
“Se encontrarmos uma molécula que faça a mediação desse circuito que vai da percepção do odor até a resposta do organismo, poderemos ter um caminho promissor na busca por novos tratamentos”, conta Souza.
Circuito parcialmente desvendado
Para chegar aos resultados, os pesquisadores dispuseram os nematoides em placas diferentes das que estavam os odorantes. O procedimento era necessário para demonstrar que não era o contato direto com as substâncias que causava aversão, mas sim o cheiro delas.
Os odorantes usados são exalados por bactérias como Pseudomonas aeruginosa e Staphylococcus aureus, prejudiciais ao animal. Três desses compostos, incluindo o 1-undeceno, foram ligados a respostas aversivas em C. elegans. Os pesquisadores decidiram focar os experimentos subsequentes no 1-undeceno, que induzia aversão sem demonstrar toxicidade.
Ao analisar os animais expostos à substância, os pesquisadores observaram a ativação da chamada resposta a proteínas mal enoveladas do retículo endoplasmático (UPRER, na sigla em inglês) no intestino dos animais. Esta é uma defesa do organismo que desencadeia mecanismos de reparo ou de eliminação de proteínas defeituosas.
Quando os nematoides sofriam mutações em dois genes que regulam a UPRER (ire-1 e xbp-1), não havia ativação da resposta na presença do 1-undeceno. Isso indica que essa via de sinalização celular é essencial para a ativação de UPRER pela substância. Outros experimentos confirmaram esse resultado.
Os pesquisadores então expuseram ao 1-undeceno outra série de animais mutantes, que apresentam defeito na produção de neurotransmissores importantes como serotonina, dopamina, glutamina, entre outras. Não foi possível identificar um papel para nenhuma dessas moléculas.
Foi então que os autores se debruçaram sobre a DAF-7. Em nematoides, a proteína e o gene de mesmo nome são equivalentes à TGF-beta encontrada em mamíferos, onde tem papel importante nos circuitos neurais que governam comportamentos como a aversão a patógenos.
Nos experimentos, quando inibida a produção de DAF-7, a UPRER não foi ativada pela exposição à substância que normalmente causa aversão, mostrando seu papel nessa resposta.
“Temos um bom caminho para seguir a partir de agora, ainda mais por se tratar de uma proteína que tem uma equivalente em humanos”, encerra Souza.
O artigo Olfactory chemosensation extends lifespan through TGF-β signaling and UPR activation pode ser lido em: www.nature.com/articles/s43587-023-00467-1.
Fonte: https://agencia.fapesp.br/41997
