À esquerda, células leucêmicas tratadas com veículo (grupo controle) e, à direita, com o composto C2E1 (imagem: Vicari et al./ Toxicology in Vitro)
Publicado em 26/08/2024
Agência FAPESP – Pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) e colaboradores testaram uma nova molécula capaz de inibir a progressão do ciclo celular em modelos de leucemia – tipo de câncer causado pela reprodução descontrolada dos glóbulos brancos do sangue na medula óssea.
Segundo dados divulgados na revista Toxicology in Vitro, o novo composto foi eficaz em combater as células leucêmicas sem apresentar toxicidade nas saudáveis.
O trabalho foi coordenado por João Agostinho Machado-Neto, professor do Departamento de Farmacologia do ICB-USP, e contou com apoio da FAPESP por meio de quatro projetos (21/01460-1 , 13/07600-3, 19/23864-7 e 21/11606-3).
Denominada C2E1, a molécula foi sintetizada pelo grupo liderado pelo professor Fernando Coelho, do Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas (IQ-Unicamp), e funciona como um inibidor da tubulina, proteína que constitui os microtúbulos. Componentes do citoesqueleto celular, essas estruturas têm um papel fundamental no processo de mitose – divisão em que são formadas duas células a partir de uma –, porque atuam na distribuição do material genético entre a célula “original” e a que está sendo formada. Assim, ao inibir a tubulina, o composto interrompe a multiplicação das células cancerosas, impedindo o avanço da leucemia.
“Meu trabalho já envolvia o estudo dos esqueletos dos microtúbulos como alvo farmacológico para leucemia. Quando recebemos esse composto do professor Coelho, que sugeriu uma possível interação com a tubulina, resolvemos elucidar esse mecanismo e entender seus efeitos celulares e moleculares”, contou à Assessoria de Imprensa do ICB-USP o doutorando Hugo Passos Vicari, primeiro autor do artigo.
Os testes, realizados in vitro, mostraram que a molécula foi eficaz em eliminar as células cancerosas e impedir sua proliferação em 21 dos 25 modelos celulares testados. O estudo também confirmou a não toxicidade em células saudáveis do sangue, o que minimiza o potencial de efeitos colaterais caso a molécula venha a se tornar um fármaco no futuro.
Segundo Vicari, o estudo envolveu diferentes testes, expondo células de leucemia aos compostos. “A princípio, verificamos se a substância apresentava o efeito tóxico capaz de matar as células, chamado de citotoxicidade. Depois, observamos se ocorreu de fato a apoptose, ou seja, a morte celular programada. Por último, constatamos se houve interrupção no ciclo de divisão celular, processo que chamamos de catástrofe mitótica”, explicou.
Foram testados vários modelos celulares com características distintas. Nesse sentido, foi possível observar a efetividade do composto em diversas variações da doença, da leucemia linfoblástica aguda, mais comum em crianças e jovens adultos, à leucemia mieloide aguda, presente principalmente em adultos a partir dos 60 anos. Medicamentos são ainda mais importantes para essa última faixa etária, que é inelegível para transplante de medula óssea, a única cura para a leucemia.
Terapias combinadas
Compostos que têm como alvo a tubulina já são usados no tratamento de várias formas de câncer desde os anos 1940. Apesar do histórico de sucesso, a busca por alternativas é constante, uma vez que a adequação a cada medicamento pode variar de acordo com o paciente.
Nesse contexto, a nova molécula testada se mostrou uma opção eficaz, já que os pesquisadores verificaram sua efetividade em modelos celulares que já eram resistentes aos inibidores conhecidos. “O local de ligação do C2E1 na tubulina é diferente de outros, como o dos medicamentos vincristina e paclitaxel, por exemplo. Por se ligar a um sítio diferente, o novo composto não apresenta a mesma resistência que os anteriores”, explicou Vicari.
Outra vantagem do novo inibidor é o fato de ele ser de fácil síntese em laboratório. O mesmo não vale para os já citados componentes da vincristina, extraídos das vincas, e do paclitaxel, extraídos do teixo-do-pacífico, árvore conhecida por seu crescimento lento. Quando foram descobertos, esses compostos só podiam ser obtidos por meio de suas plantas de origem, processo lento e trabalhoso.
“Para se obter a quantidade necessária de paclitaxel, como parte do primeiro ensaio clínico com o composto na época, foram derrubados milhares de árvores centenárias”, destacou Machado-Neto. Hoje ambas as substâncias já podem ser semissintetizadas por cientistas, processo que, apesar de mais rápido, ainda depende parcialmente das plantas de origem, ao contrário da C2E1, 100% sintetizável em laboratório.
Segundo os pesquisadores, o próximo passo do trabalho seria o teste em modelos animais para verificar se os resultados se mantêm em sistemas mais complexos ou apresentam toxicidade em órgãos não previstos. Essa etapa levará de dois a cinco anos. Só então a molécula será avaliada em ensaios clínicos, que levam em média mais dois ou três anos.
“Além da leucemia, temos interesse em investigar outros tipos de câncer tratados com inibidores de microtúbulos, como os cânceres de mama e de cólon. Também estamos otimistas com a possibilidade de modificar o composto, aumentando sua potência e diminuindo as doses necessárias para os efeitos terapêuticos e também dos potenciais efeitos adversos”, disse o professor do ICB.
O artigo Cyclopenta[b]indoles as novel antimicrotubule agents with antileukemia activity pode ser lido em: www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0887233324000869.
Fonte: https://agencia.fapesp.br/52594
