Molécula foi desenvolvida por grupo do Centro de Química Medicinal da Unicamp. Objetivo é estudar proteínas do tipo quinase, que são consideradas alvos potenciais para o desenvolvimento de fármacos (Ricardo Serafim e Stanley Vasconcelos no laboratório do CQMED; foto: Katlin Massirer)

Publicado em 18/10/2021

Agência FAPESP* – Uma pesquisa conduzida no Centro de Química Medicinal da Universidade Estadual de Campinas (CQMED-Unicamp), em parceria com pesquisadores da Alemanha, Estados Unidos e Reino Unido, poderá ajudar a entender a função de duas enzimas quinases pouco conhecidas pelos cientistas: a SLK e a STK10. Os resultados do projeto foram publicados no Journal of Medicinal Chemistry.

Como explicam os autores, as quinases são uma classe de enzimas envolvidas na regulação de processos como crescimento, diferenciação, migração e morte celular. A disfunção dessas enzimas é frequentemente associada a patologias, entre elas câncer, doenças infecciosas e distúrbios imunológicos. Por esse motivo, são consideradas alvos-chave para o desenvolvimento de novos medicamentos.

Apesar da importância dessa família de proteínas, não se conhece a função de pelo menos 30% das mais de 500 quinases humanas. Para avançar nesse conhecimento, os pesquisadores do CQMED desenvolvem inibidores específicos para cada quinase.

“Inibimos a ação da quinase na célula e observamos qual função celular é afetada”, explica Katlin Massirer, coautora do artigo e pesquisadora do Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética da Unicamp.

Dessa forma, os pesquisadores investigam qual é o papel da enzima na célula e, em seguida, quais doenças estariam relacionadas com a interrupção da sua função. “É um trabalho muito colaborativo e envolve a parceria e o know-how de muitos pesquisadores e instituições”, complementa Massirer.

Encontrar essas pequenas moléculas inibidoras não é uma tarefa fácil. É preciso ter certeza de que o inibidor, também chamado de sonda química, seja ao mesmo tempo potente e seletivo (capaz de se ligar forte e exclusivamente a uma molécula do grande grupo de quinases humanas).

Os pesquisadores analisam a estrutura tridimensional da quinase para, em seguida, projetar e sintetizar vários compostos que resultam na sonda química.

“O processo de encontrar um inibidor implica repetidamente testar pequenas moléculas. Algumas podem se ligar a outras proteínas ou, ainda, não transpor a membrana celular e não atingir o alvo”, explica Rafael Couñago, pesquisador do CQMED. Por essa razão, complementa, “boas sondas químicas são ferramentas importantes para ajudar a desvendar os mistérios das quinases pouco estudadas”.

No trabalho recentemente divulgado, os autores projetaram e sintetizaram uma pequena molécula capaz de inibir a atividade das proteínas SLK e STK10, que são quinases similares. A atividade dessas enzimas está ligada à regulação das proteínas responsáveis pelo formato da célula, deslocamento e divisão celular. Entretanto, “muitos outros estudos ainda precisam ser feitos para se ter informações mais sólidas”, explica Ricardo Serafim, que realizou a pesquisa durante seu pós-doutorado no CQMED e, atualmente, é pesquisador na Universidade de Tübingen (Alemanha).

“Tivemos um avanço muito grande para entender o papel dessas proteínas na célula”, conta Serafim. A pequena molécula encontrada é da família das 3-anilino-4-arilmaleimidas e consegue bloquear de maneira satisfatória a ação dessas proteínas.

O início do estudo partiu de uma triagem de algumas moléculas inibidoras feita por pesquisadores do Structural Genomics Consortium (SGC), um consórcio internacional de centros de pesquisa que é parceiro da FAPESP no projeto do CQMED e estuda proteínas humanas pouco exploradas. A partir das moléculas pré-selecionadas, os autores fizeram melhoras significativas. Até o momento, esse é o melhor composto disponível para bloquear as proteínas de interesse.

A próxima etapa é seguir aperfeiçoando a molécula para torná-la ainda mais potente e seletiva, reduzindo o risco de o inibidor se ligar a outras proteínas.

O artigo Discovery of a Potent Dual SLK/STK10 Inhibitor Based on a Maleimide Scaffold pode ser lido em: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c01579.

*Com informações da Coordenação de Comunicação Científica do CQMED.
 

Fonte: https://agencia.fapesp.br/37090